Febbre= Malaria, sino a prova contraria ! 


 Come ci si può proteggere dall'infezione ?
Due sono i cardini della protezione dall'infezione: la chemioprofilassi e la protezione nei confronti del vettore. E’ essenziale che ogni viaggiatore sappia che non esiste nessuna profilassi farmacologica che offre una protezione completa. Tutti i farmaci disponibili hanno effetti collaterali di vario grado che ne diminuiscono la tolleranza e di conseguenza riducono la aderenza al trattamento. La protezione nei confronti delle zanzare resta tuttora la pietra miliare nelle difese contro l'infezione malarica. Una adeguata protezione nei confronti delle punture di insetto consente di ridurre del 90% il rischio di malaria. Nella maggior parte dei casi le zanzare tendono a pungere all’imbrunire quando l’intensità dei raggi solari si riduce. E’ soprattutto in questi momenti che è essenziale che i viaggiatori mettano in atto tutte le misure per impedire il contatto con l’insetto. Una recente e approfondita analisi sullo stato dell'arte in tema di profilassi può essere letta sui recenti numeri del Clinical Infectious Diseases: 2001;33:226-234 e 2001;33:381-385. 

Alcuni sintetici suggerimenti per evitare l’infezione malarica

Organizzare il viaggio in area endemica in periodo di bassa  trasmissione       Non esporsi alle punture infettanti alla sera e di notte       Indossare vestiti impregnati di insetticida ed utilizzare le zanzariere             (possibilmente impregnate)       Indossare vestiti coprenti (maniche lunghe, pantaloni lunghi)       Evitare di soggiornare vicino a raccolte d’acqua       Applicare sulla pelle repellenti per insetti (evitando di contaminare la regione             orale e gli occhi)       Utilizzare una chemioprofiolassi se indicato dal medico

Esistono farmaci in grado di ridurre il rischio di malattia ?
Diverse sostanze sono attive allo scopo ma, come detto prima, nessuna è attiva al 100%. La scelta del farmaco da impiegare deve tenere conto soprattutto della distribuzione geografica della malattia, delle diverse specie di plasmodi e soprattutto della distribuzione geografica del P.falciparum resistente alla clorochina. La resistenza del P.falciparum alla clorochina è ormai molto estesa in Asia, Africa e Sud America; resitenza ad altri antimalarici come la meflochina (Lariam), i sulfamidici (Fansidar, Metakelfin), l'alofantrina (Halfan) ed il chinino è descritta in molti paesi del Sud Est asiatico, dell'Africa e del Sud America. Ciò è particolarmente grave in quanto la malaria da P.falciparum può essere rapidamente fatale. La clorochina è attualmente ancora attiva per sopprimere i ceppi di P.vivax, ma in alcuni paesi sono state descritte resistenze anche da parte di questo plasmodio (Papua New Guinea, Indonesia, Thailandia e India). Le aree dove la resistenza agli antimalarici è presente non sono tutte conosciute e il processo è in continua evoluzione. 

In tutti i casi è pertanto necessario che i farmaci utilizzati raggiungano livelli ematici adeguati a bloccare i parassiti rilasciati dal fegato per tutto il periodo più comune di incubazione (almeno fino a 4 settimane dal rientro dal viaggio). Nonostante ciò i viaggiatori possono manifestare l’infezione mesi dopo il viaggio anche se hanno effettuato una chemioprofilassi corretta (in genere da specie diverse da P.falciparum). Il medico del Centro di Medicina dei Viaggi potrà indicare il migliore schema di profilassi considerando tutte le variabili individuali di ogni singolo viaggiatore (età, malattie concomitanti, trattamenti farmacologici contemporaneamente assunti, località di destinazione, durata del soggiorno, modalità di viaggio). 
 
Al momento sono disponibili sei schemi di profilassi. La loro indicazione su un piano generale dipende da molteplici elementi: la distribuzione geografica delle specie di plasmodi, la prevalenza dell'infezione nella regione visitata, la resistenza ai farmaci da parte di P.falciparum, le caratteristiche individuali del viaggiatore e la possibilità di adottare misure di protezione dalla puntura dell'insetto vettore). Sul piano individuale le indicazioni devono essere valutate sulla base dei benefici e dei potenziali rischi e delle specifiche controindicazioni di ogni farmaco.

Meflochina
Questo farmaco è stato largamente impiegato in tutto il mondo con ottimi risultati. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità ed i CDC di Atlanta (USA) è tuttora il farmaco di riferimento per tutte le zone dove prevale P.falciparum resistente alla clorochina (in pratica quasi tutte le zone malariche). L’efficacia ( > 90%) e la facilità di impiego ne hanno fatto il farmaco di scelta nella maggior parte delle occasioni. Assumendola una volta alla settimana fornisce una protezione nei confronti della malaria nella maggior parte delle regioni a rischio.
Benché vi sia una sostanziale convergenza di opinioni sulla efficacia del farmaco alcune perplessità riguardanti la tollerabilità derivano da alcuni studi e soprattutto da osservazioni aneddotiche; alcuni viaggiatori riferiscono reazioni avverse neuropsicologiche (vertigini, ansia, insonnia, fobie, depressione, incubi, cefalea) e gastroenteriche (diarrea, nausea) che possono limitarne l'uso. Gli studi più approfonditi hanno tuttavia dimostrato che la meflochina è in genere ben tollerata (Lobel HO et al. Jama 1997;278:1767; Schlagenhanf P, J Travel Med 1999;6:122; Croft AMJ BMJ 1997;315:1412; Croft AMJ, Cochrane review, 2001). E’ vero che taluni non tollerano il farmaco, ma è anche vero che molti lo prendono con beneficio senza disturbi. Gli studi sopra citati hanno dimostrato che l’85% delle persone non ha effetti collaterali. Nel restante 15% vengono segnalati cefalea, vertigini che si risolvono senza problemi con acetaminofene o tachipirina. Più comuni sono i disturbi del sonno. Soltanto una piccola percentuale di viaggiatori (tra lo 0,2 ed il 3,9% secondo gli studi) sospende il trattamento. Le reazioni avverse gravi si verificano in rari casi (1/10.000).
Benché rari questi effetti collaterali devono essere attentamente considerati. La principale osservazione è che l’ansia e la depressione possono perdurare per mesi dopo il viaggio.
La maggior parte dei sintomi compare dopo le prime dosi, mentre se il farmaco è ben tollerato può essere assunto senza problemi per mesi. Non c'è evidenza che l'uso prolungato (anche 6-12 mesi) sia associato a maggiore incidenza di effetti collaterali. Le donne possono soffrire maggiormente di effetti collaterali rispetto agli uomini. E' anche da sottolineare che l’uso di alcolici nelle 24 ore che precedono e seguono la somministrazione può essere una delle cause principali di cattiva tolleranza del farmaco.
Devo quindi prendere la meflochina?
Non è sempre semplice rispondere.
I fatti sono che la malaria uccide milioni di persone ogni anno, che l’infezione da P.falciparum ha una letalità del 2-3% e che il rischio di esposizione non è sempre evidente. D’altra parte, in alcune zone malariche la trasmissione è sporadica e minima, e l’esposizione può essere prevenuta con misure diverse come le zanzariere o i repellenti per insetti. La decisione dipende da una serie di elementi che devono essere discussi con il Medico del Centro di Medicina dei viaggiatori e consistono in particolare: destinazione esatta (zone urbane, rurali), escursioni, durata del soggiorno in zona malarica, modalità di soggiorno, alloggiamento.
Posso fare qualcosa per adattarmi nel miglior modo possibile alla chemioprofilassi ? 
Se la meflochina è la prima scelta per una corretta profilassi si possono adottare delle strategie per verificare in anticipo la tolleranza e contemporaneamente raggiungere concentrazioni efficaci di farmaco. Si può anticipare l'assunzione nelle 2-3 settimane prima della partenza; in tal modo si può verificare la tollerabilità in condizioni ottimali, senza lo stress del viaggio e de eventualmente stabilire in caso di intolleranza un regime alternativo se disponibile (clorochina + proguanile, atovaquone + proguanile). Per ridurre al minimo i problemi di sonno, si può assumere il farmaco al mattino con il cibo; le donne ed i bambini potrebbero frammentare la dose e assumerla in due somministrazioni settimanali. Importante non assumere alcolici nelle 24 ore che precedono e seguono la somministrazione del farmaco.
Controindicazioni: 
esistono alcune controindicazioni al trattamento con meflochina: precedenti malattie psichiatriche, convulsioni, o conosciute reazioni avverse gravi alla meflochina. Anche la coesistenza di alterazioni del ritmo cardiaco o il concomitante trattamento con antiaritmici deve far considerare con particolare cautela l'impiego del farmaco. Dal momento che la meflochina può avere una influenza sulle attività che richiedono particolare livello di attenzione e di reattività e fine coordinazione motoria se ne sconsiglia l'uso in soggetti che devono compiere attività delicate o pericolose (es. piloti d'aereo). Il farmaco non è indicato in gravidanza, tuttavia non sono stati segnalati eventi avversi anche quando assunto durante il I° trimestre.

Altri antimalarici impiegati in profilassi

Clorochina + Proguanile: la clorochina da sola trova ormai poche indicazioni a causa della diffusione dei ceppi resistenti in quasi tutte le aree endemiche per P.falciparum. L'associazione clorochina + proguanile offre una alternativa a coloro che per varie ragioni non possono assumere la meflochina, l'atovaquone + proguanile o la doxiciclina. L'associazione è di solito ben tollerata con una percentuale di efficacia soltanto di poco superiore al 70% per i viaggiatori non immuni (Hogh B et al, Lancet 2000;356:1888) diretti in Africa. Probabilmente presenta maggiori percentuali di efficacia in regioni a maggiore prevalenza di P.vivax. Gli effetti collaterali sono di solito di lieve entità (gastroenterici) tali da non impedire la prosecuzione del trattamento. Non è controindicata in gravidanza. Da ricordare che i soggetti di origine africana presentano molto spesso allergia alla clorochina. La somministrazione quotidiana del proguanile rende questa associazione meno pratica della meflochina.

Doxiciclina: questo antibiotico trova indicazione in circostanze particolari: è probabilmente il miglior farmaco in profilassi antimalarica per le zone ad alto rischio del Sud Est Asia. Il farmaco deve essere assunto quotidianamente. La doxiciclina alla dose di 100 mg/die può essere una valida alternativa alla meflochina. La doxiciclina ha una efficacia pari alla meflochina (>90%) (Ohrt C, Am Intern Med 1997;126:963; Andersen SL et al Clin Infect Dis 1998;26:146) mantenendo questa efficacia anche in presenza di ceppi di P.falciparum multi resistenti. I più comuni effetti collaterali sono la fotosensibilizzazione, (dermatiti in caso di esposizione al sole) la vaginite (nelle donne) e le vertigini. Non può essere somministrata in gravidanza, né a bambini di età inferiore ai 10 anni; infine, può causare una riduzione di efficacia della pillola anticoncezionale. Non è accertata la sicurezza per l'impiego a lungo termine (>3 mesi).

Atovaquone + proguanile: il farmaco è distribuito come una combinazione fissa di atovaquone (259 mg) e proguaniole (100 mg) sotto il nome di Malarone. Il farmaco ha un meccanismo d'azione di verso dagli altri ed una attività casuale (blocca i parassiti già nel fegato). Questa caratteristica permette una somministrazione per un tempo inferiore al rientro dalla zona endemica (pochi giorni rispetto alle sei settimane tradizionali). L'efficacia in soggetti semi immuni è molto alta (98%) (Kain KC et al, CID 2001;33:226-234; Sukua TY et al Am J Trop Med Hyg 1998;60:521), così come quella in soggetti non immuni (>96%)(Hogh B et al, Lancet 2000;356:1888; Overbosch D et al, CID 2001 in press). L'efficacia profilattica nei confronti del'infezione da P.vivax sembra essere del 84% (Baird K et al, Am J Trop Med Hyg 2000;62:138). Gli effetti collaterali (cefalea, dolori addominali sono di solito di lieve entità con tassi di sospensione piuttosto bassi, dell'ordine del 1-2%. Il farmaco è controindicato nei bambini di peso inferiore agli 11 Kg, alle donne in gravidanza e durante l'allattamento. E' inoltre controindicato in caso di insufficienza renale con clearance creatininica inferiore a 30 ml/min.
 
Primachina: si tratta di un farmaco attivo anche sui parassiti ancora presenti nel fegato. Possiede una efficacia in profilassi (30 mg/die negli adulti e 0,5 mg/Kg) tra il 85 ed il 95% (in Indonesia e Colombia dove + stato più estesamente studiato (Shanks DG et al, CID 2001;33:381). Il farmaco ha potenziali e gravi effetti collaterali in soggetti con deficit della G6PDH (emolisi, metaemoglobinemia) e non deve essere prescritto in assenza di un test che dimostri una normale attività della G6PDH. Non sono tuttavia disponibili ampi studi come quelli effettuati con altri farmaci e pertanto la primachina resta al momento attuale soltanto una opzione di seconda linea.

Recentemente sono stati pubblicati i risultati dei primi studi condotti in Kenia sull'impiego del Tafenoquine (G.D.Shanks Clin Infect Dis 2001;33:1968-1974) un derivato 8-aminochinoleinico (simile alla primachina). I primi risultati sembrano incoraggianti (efficacia tra 86 e 89%) ma occorrono ancora altri studi in altre aree ed in sogetti senza immunità intrinseca per stabilirne le indicazioni; si tratta comunque di un potenziale prossimo candidato ad entrare nell'armamentario terapeutico.

Una alternativa alla chemioprofilassi, per viaggiatori esperti e che possano seguire scrupolosamente le norme per evitare la puntura della zanzara, può essere il trattamento presuntivo di episodi di verosimile natura malarica. Alcuni autori suggeriscono un atteggiamento di questo genere per i viaggiatori che si recano in regioni remote a basso rischio malarico dove è presente P.falciparum e specialmente se non si segue una profilassi. La ragione di un simile atteggiamento si basa sul fatto che trattandosi di aree a basso rischio i benefici dei farmaci siano inferiori ai rischi di effetti collaterali. La prima informazione che deve essere data ai viaggiatori è che se si manifestano sintomi di malattia è necessario consultare un medico che dovrà stabilire la indicazione al trattamento empirico. Soltanto se non è possibile accedere a cure mediche entro le 12-24 ore successive le persone possono assumere il trattamento senza visita medica. Un presidio farmacologico di questo genere richiede che il viaggiatore sia molto ben informato delle caratteristiche della malaria e dell’uso del farmaco, altrimenti è elevato il rischio di uso improprio con possibilità di effetti collaterali indesiderati anche gravi. Non è affatto facile fare una diagnosi clinica di malaria ed anche i medici esperti possono avere delle difficoltà nel riconoscimento della malattia.
Si potrebbe verificare il caso che vengano effettuati trattamenti inutili e potenzialmente dannosi in assenza di una reale indicazione in quanto le dosi degli antimalarici in terapia sono molto superiori a quelle della profilassi; ad esempio un trattamento con meflochina richiede l'assunzione di 6 compresse nell'arco di 24 ore contro la singola compressa settimanale della profilassi. E' necessario ricordare che l'iperdosaggio dei farmaci antimalarici può essere fatale. I pazienti devono essere preventivamente addestrati al riconoscimento di un possibile caso di malaria ed all'uso dei farmaci. Le controindicazioni devono essere ben conosciute così come le possibili e non infrequenti allergie e interazioni con altri farmaci. Sono oggi disponibili alcuni test che si possono eseguire senza l'ausilio di strumenti di laboratorio che possono consentire di diagnosticare la malattia; anche in questo caso è necessario un adeguato training.
Deve essere sempre ricordato che la malaria è una malattia potenzialmente fatale e che i farmaci antimalarici sono tutt'altro che maneggevoli e dotati di potenzialmente gravi effetti collaterali. E' importante ribadire inoltre che anche se è stato somministrato un farmaco attivo deve sempre essere fatto il possibile per accedere ad un servizio al più presto. I farmaci antimalarici, specie se assunti per bocca, non sempre hanno azione pronta e pertanto un trattamento può non impedire le gravi conseguenze della malattia.
Per il trattamento possono essere indicati diversi prodotti: Meflochina, Sulfamidico + pirimetamina (Fansidar, Metakelfin), Chinino, Alofantrina, derivati dell'artemesinina, Atovaquone + proguanile, Arthemeter + lumefantrina (non tutti disponibili nel nostro paese).
Il farmaco di scelta, secondo i CDC, è il Fansidar negli individui non allergici ai sulfamidici e nelle regioni in cui non sia documentata resistenza di P.falciparum al sulfamidico (bacino del Rio delle Amazzoni, Sud-Est asiatico, Africa (Kenia, Malawi, Tanzania, Uganda, Mozambico). In queste regioni sono da considerare i derivati dell'artemesinina, il malarone, la meflochina (attenzione azione lenta).
Un approccio di questo genere richiede pertanto una attenta analisi dell'itinerario (attenzione che non sia modificato visitando regioni ad alto rischio malarico nelle quali è indicata la chemioprofilassi), una valutazione delle caratteristiche degli individui che partecipano al viaggio (età, precedenti patologici, farmaci assunti abitualmente, allergie, controindicazioni) ed una istruzione delle persone sul riconoscimento della malattia e sull'impiego dei farmaci.

Situazioni particolari

• soggiorni prolungati: I farmaci comunemente impiegati per la profilassi (clorochina + proguanile, meflochina, atovaquone + proguanile) possono essere assunti senza reazioni gravi anche per sei mesi. Pertanto, coloro che si recano in zone malariche per periodi prolungati (superiori ai tre mesi), dovrebbero seguire le misure di profilassi farmacologica come gli altri individui per il primo periodo di soggiorno (tre mesi) e quindi valutare, possibilmente con un medico locale esperto, le misure farmacologiche da utilizzare. Ad esempio si può effettuare una chemioprofilassi nei periodi di maggiore trasmissione malarica, secondo le informazioni locali. Da tenere presente che devono essere sempre messe in atto le misure di protezione individuale contro le punture di insetti.
   

• viaggi brevi e frequenti: Coloro che per ragioni di lavoro sono costretti a viaggi frequenti in zone malariche non possono sempre sottoporsi ad una chemioprofilassi continua. Accanto all'indicazione di utilizzare tutte le misure di protezione individuale contro le punture di insetti, le indicazioni ad una chemioprofilassi devono essere valutate caso per caso in base alla destinazione ed alla durata del soggiorno.

Responsabilità
E’ essenziale che i viaggiatori ricordino che la malaria è una malattia grave. Questa infezione può uccidere anche rapidamente e non è disponibile un vaccino. E’ responsabilità del viaggiatore stesso proteggersi contro l’infezione. I farmaci possono fornire un certo grado di aiuto ma non offrono una protezione assoluta.

E' possibile contrarre la malaria nonostante si siano seguite  scrupolosamente tutte le indicazioni ? 
E’ importante ricordare che i viaggiatori possono contrarre la malaria nonostante abbiano seguito scrupolosamente tutte le precauzioni (chemioprofilassi, protezione contro gli insetti). La malattia può esordire anche mesi (raramente dopo anni) dopo il rientro dalla zona a rischio. Se si sospetta di avere la malaria bisogna immediatamente fare riferimento ad una clinica che abbia la possibilità e le capacità di fare una diagnosi di certezza. Ricordare che il test (striscio, goccia spessa, ricerca degli antigeni) può non risultare positivo alla prima indagine anche in mani esperte e che è consigliabile ripetere l’indagine dopo 6-12 ore dal primo esame.